第十三轮巴塞罗那主场迎战死敌皇家马德里，梅西在“世纪德比”当中奉献两个助攻给比利亚，最终以大比分五比零战胜对手，创造了近十五年来国家德比巴萨在主场以大比分战胜对方，巴萨从第二名升到榜首。
从第六轮开始到二十三轮，巴萨更创造联赛十六连胜的记录。第三十一轮梅西对阵阿尔梅里亚当中射进两球，他追平了上个赛季的四十七球记录，联赛助攻更达到士气个，而联赛在欧冠方面梅西在小组赛攻进六个进球，进入十六强，首回合巴萨造访酋长球场，梅西虽然在比赛助攻比利亚攻进一球，随后巴萨控制战局，但最终以二比一输给阿森纳。回到诺坎普，巴萨以绝对优势三比一击败枪手，梅西进了两球，其中一个显示梅西的超人想象力，晋级八强，梅西助攻给凯塔，最终球队主场五比一击败顿涅茨克矿工，回到客场梅西攻进一球，打破了罗纳尔多在96/97赛四十七个进球，成为巴萨历史上在单一赛季进球最多的球员。
之后巴萨在二十天之内四次迎战死敌皇家马德里，联赛三十二轮做客伯纳乌，与C罗一样打进一粒点球，最终一比一收队。但西班牙国王杯决赛，巴萨赛季第三次迎战死敌皇家马德里，但可惜在加时赛一百零三分钟，被C罗头球破门，最终球队零比一落败，无缘冠军。但之后在欧冠半决赛，梅西在伯纳乌梅开二度，第我十七分钟射穿卡西利亚斯。第八十六分钟梅西上演连过四人的绝技，射进奠定胜局的进球，让巴塞罗那客场力克二比零皇家马德里，最终总比分三比一击败皇马，三年内两次进入决赛。
在2011年5月28日的温布利球场，梅西打破了自己在英伦不进球的魔咒，以一记冷箭洞穿了范德萨把守的大门，使巴塞罗那二比一领先。这一球极大地振奋了球队士气，最终巴塞罗那以三比一战胜了曼联，捧得了欧洲冠军联赛冠军奖杯。本赛季的欧洲冠军联赛，梅西以十二球连续第三届蝉联射手榜，追平了范尼斯特鲁伊与2002-2003赛季的欧洲冠军联赛的进球纪录。
在欧冠小组赛第二轮与鲍里索夫的对阵中，梅西独中两元，并造成对方打进一个乌龙球，最终使得巴萨五比零大胜对手。本场比赛后，梅西以一百九十四个进球，追平库巴拉成为巴塞罗那俱乐部历史上的第二射手。其后在作客捷克的比尔森胜利时再演帽子戏法协助球队作客四比零大胜，本场比赛后，梅西突破二百球。在主场五比零战胜莱万特的比赛中，梅西打入一球，本场比赛是梅西代表巴塞罗那一队正式参加的第二百九十二场的比赛，至此梅西追平菲利普·科库，并列成为代表巴塞罗那俱乐部出场次数最多的外籍球员。
在欧冠八分之一决赛次回合对阵勒沃库森的比赛中，梅西独入五球，助巴萨以七比一、总比分十比二大胜对手，这也是梅西第一次在正式比赛中单场独入五球，并追平迪斯蒂法诺的欧冠单场进球纪录。而在其后西甲联赛对格拉纳达既比赛时上演帽子戏法以胜出，同时更以二百三十四球超越打进二百三十二球的施萨·罗德里格斯，成为了巴萨历史上的头号射手。